Juan Diego Guerrero, um menino de catorze anos nascido e criado no México, vive em um lixão com Lupe, sua irmã mais nova, batizada em homenagem à Virgem de Guadalupe. Na aridez dessa paisagem, Juan Diego recolhe livros abandonados e aprende sozinho a gostar de literatura, tanto em inglês quanto em espanhol.
Por sua vez, Lupe também possui um dom especial: ela acredita saber o que está por vir, principalmente o que acontecerá com ela e o irmão, sempre a partir de imagens turvas, em que o passado se mescla com o futuro. E o destino de Juan Diego de fato irá mudar quando esse menino brilhante, já conhecido como "o leitor do lixão", atrai a atenção de um jesuíta cuja paixão pelos livros ultrapassa até mesmo seu amor por Cristo.
Décadas depois, Juan Diego é um escritor de renome internacional e fará uma viagem às Filipinas, mas o que de mais importante leva com ele são seus sonhos e suas memórias. Juan está mais vivo em sua infância e adolescência no México, e ainda pensa no destino vislumbrado por Lupe e em toda a cadeia de eventos que o fizeram chegar até ali, entre o sabido e o não previsto, entre o misterioso e o real.
Nesse cenário, a um tempo miserável e milagroso, Irving combina a fé na intervenção divina a uma boa dose de afeto no seu aspecto mais terreno, em um romance no qual é revelada uma confiança tenaz no amor e o poder redentor da conexão humana, livre das instituições e das convenções. Avenida dos Mistérios é moderno, inteligente, excêntrico e maravilhosamente humano.